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CENTRO DE INVESTIGACIONES BIOENERGETICAS - FACULTAD DE MEDICINA (UBA-CONICET) Director:
PARAGUAY 2155, PISO 16 OBJETIVOS CIENTÍFICOS Y/O TECNOLÓGICOS DE LA UNIDAD Proyectos principales en curso:
Se estudia el efecto de los oxi-radicales generados por el estrés oxidativo sobre la estructura y función de mitocondrias de hígado de rata. El estrés oxidativo se genera por la acción de las quinonas. Se investiga el efecto de diferentes naftoquinonas sobre hepatocitos aislados, mitocondrias y/o núcleos hepáticos de rata. También se estudia el efecto de las naftoquinonas sobre el ADN nuclear y mitocondrial y las posibles adulteraciones en la ultraestructura de mitocondrias y núcleos.
o-Naftoquinonas como la ß-lapachona y análogos son potentes citotóxicos. Por ello se investigará los mecanismos de acción de esas moléculas, en tripanosomatideos, hepatocitos y células tumorales. Las quinonas son reactivas con sistemas enzimáticos complejos y su ciclo redox genera semiquinona, superóxido, peróxido de hidrógeno y radical hidroxilo. La citotoxicidad de las quinonas se manifiesta por la disminución de la síntesis de ATP, DNA, RNA y proteínas celulares. En la investigación se determina: (a) la función de sistemas enzimáticos específicos celulares como blanco de la acción de las quinonas; (b) el mecanismo de la modificación de esos blancos por acción directa de las quinonas o por medio de radicales libres.
La poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP), cataliza la transferencia de residuos de ADP-ribosa del NAD a proteínas. Esta enzima modula las actividades de enzimas que unen ADN, tales como ADN topoisomerasas I y II. Se propone el estudió del daño en el ADN de tripanosomatideos expuestos a las o-naftoquinonas análogas a la ß-lapachona: CG 10-248, CG 9-442 y CG 8-935 otros agentes productores de oxi-radicales y su efecto sobre la PARP. La PARP de Crithidia fasciculata ha sido purificada y parcialmente caracterizada en nuestro laboratorio.
La dihidrolipoamida deshidrogenasa de miocardio es una enzima con función esencial para la provisión de energía para el músculo cardíaco. Es previsible su daño en condiciones de isquemia-reperfusión como ocurre en el infarto de miocardio, cuando la producción de radicales libres aumenta, en consecuencia se investiga la inactivación y modificación de la lipoamida deshidrogenasa con sistema generadores de radicales libres (Fenton, catecolaminas, nitritos y peroxidasas) y la protección de la enzima por antioxidantes fisiológicos y terapéuticos.
Se ha estudiado las SHMT de dos tripanosomatideos metabólicamente relacionados, la Crithidia fasciculata y el Trypanosoma cruzi. Se ha demostrado la presencia en el primero de ellos de tres isoformas de localización subcelular citosólica, mitocondrial y glicosomal respectivamente. En contraposición el Trypanosoma cruzi posee una sola forma de localización exclusivamente citosólica. Las cuatro isoenzimas fueron purificadas a homogeinidad y sus características cinéticas, estructurales y fisicoquímicas estudiadas.
La PEPCK del Trypanosoma cruzi exhibe un comportamiento histerético que se manifiesta por una variación de la actividad enzimática en función del tiempo que desaparece por efecto de la dilución. Hemos postulado que el fenómeno se debe a la existencia de un equilibrio entre estados poliméricos distintos que poseen propiedades cinéticas diferentes, lo cual ha sido corroborado por experimentos de asociación-disociación reversibles inducidos por la presión de acuerdo a la teoría de Gregorio Weber. |
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